Le projet d’étude de la composition lipidique des membranes et de son impact sur la propagation et l’accumulation de l’amyloïde, mené par Francesca Palese de l’Institut Pasteur de Paris, est soutenu en 2022 par la Fondation Alzheimer, dans le cadre du programme « Allocations Jeunes Chercheurs ».
/ Un projet de recherche basé sur l’une des caractéristique les plus importantes de la maladie d’Alzheimer
A ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Il est donc indispensable de poursuivre les efforts de recherche. Nous savons qu’une des caractéristiques les plus importantes de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation de la protéine amyloïde. Ces agrégats proviennent du clivage d’une protéine associée à la membrane, la protéine précurseur de l’amyloïde. Une question semble alors primordiale : comment la perturbation de la composition lipidique de la membrane peut-elle affecter la production et l’accumulation des agrégats amyloïdes ? La réponse à cette interrogation pourrait ainsi ouvrir la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques.
/ Un projet de recherche ambitieux
La maladie d’Alzheimer représente un véritable enjeu mondial, d’un point de vue sanitaire, économique et sociétal. Malheureusement, la physiopathologie de cette maladie est encore mal comprise, rendant la découverte d’un traitement efficace extrêmement difficile. Une des caractéristiques les plus importantes de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation de la protéine amyloïde et de ses oligomères bêta-amyloïdes. La formation de ces agrégats suit un mécanisme de propagation similaire à celui de la protéine prion. Cependant, les causes et les mécanismes de production et de propagation des agrégats bêta-amyloïdes sont encore mal compris. Ces derniers se forment par le clivage d’une protéine membranaire spécifique, la protéine précurseur de l’amyloïde, et cela grâce à l’action séquentielle de 2 enzymes : l’enzyme bêta-sécrétase et l’enzyme gamma-sécrétase. Les peptides amyloïdes ainsi formés ont une forte tendance à s’agréger et deviennent des oligomères. Cette voie est appelée voie amyloïdogénique. Alternativement, la protéine précurseur de l’amyloïde peut aussi être clivée par l’enzyme alpha-sécrétase, produisant alors un facteur neurotrophique et neuroprotecteur. Cette voie est appelée voie non-amyloïdogénique.
Compte tenu de la localisation de la protéine précurseur de l’amyloïde sur la membrane, l’étude de la composition des membranes semble être essentielle pour comprendre comment la voie amyloïdogénique est préférée à la voie non amyloïdogénique, dans des conditions pathologiques. Plus précisément, la compréhension de la perturbation de la composition lipidique membranaire pouvant affecter la production et l’accumulation des agrégats est primordiale. De telles découvertes permettraient d’empêcher ce phénomène de se produire.
À cet égard, une classe particulière de molécules, les glycérophospholipides, appelés N-acyléthanolamines (NAPE), sont présentes en grand nombre dans les membranes neuronales après des évènements nuisibles aux cellules. Ces molécules ont un rôle important puisqu’elles régulent la liaison et la stabilisation des protéines interagissant avec la membrane. Ce projet vise à étudier le rôle des NAPE dans la production des agrégats amyloïdes et comment la perturbation de la composition lipidique des membranes affecte la propagation de ces agrégats in vitro et in vivo.
Grâce à ces travaux, de nouvelles hypothèses concernant la compréhension de la maladie d’Alzheimer pourront être proposée et permettront le développement de nouvelles cibles thérapeutiques en lien avec les glycérophospholipides.
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