Nom du projet : AETAPHYS
Chercheur lauréat : Hélène MARIE
Laboratoire du chercheur : IPMC – CNRS-UCA UMR7275, Sophia-Antipolis – 06560 Valbonne
Nous avions découvert en 2015 un nouveau mécanisme de clivage de l’APP, protéine clé de la maladie d’Alzheimer, qui génère des morceaux d’APP et avions montré que ces fragments ont une activité biologique dans le cerveau. Nous montrons aujourd’hui qu’ils régulent la fonction des synapses nécessaires pour l’encodage de souvenirs
/ Un nouveau site de clivage de l’APP et la fonction physiologique des peptides associés dans la modulation de la plasticité synaptique
Deux voies principales de protéolyse physiologique sont en compétition pour prévenir ou promouvoir la formation d’Aβ à partir de son précurseur (amyloid precursor protein; APP). Les mécanismes de protéolyse d’APP ont été largement étudiés. Néanmoins, l’équipe du Dr Haass a récemment identifié de nouveaux fragments C-terminaux d’APP de haut poids moléculaire (CTF-η) différents des CTFs déjà connus générés après clivage par les activités α- et β-secretases. Ils ont montré qu’APP peut être clivé par MT5-MMP formant CTF-η qui est ensuite clivé par ADAM10 et BACE1 formant des peptides Aη long et court (Aη-α et Aη- β, respectivement). L’inhibition génétique et pharmacologique de l’activité de BACE1 facilite une accumulation robuste d’Aβ-α.
L’équipe du Dr Haass s’est associé à l’équipe du Dr Marie pour évaluer les fonctions physiopathologiques de ces nouveaux fragments d’APP. Nous avons démontré qu’Aη-α perturbe la potentialisation à long-terme (PLT), une forme de plasticité synaptique hautement impliquée dans les processus de mémoire. En collaboration avec le Dr Konnerth, nous avons aussi montré qu’Aη-α attenue la signalisation calcique hippocampique in vivo. Ces données (Willem et al. Nature 2015) suggèrent fortement un rôle fonctionnel de ces peptides.
Dans ce projet, nous unirons l’expertise très complémentaire des équipes du Dr Haass et du Dr Marie pour étudier plus en détail la fonction biologique de ces nouveaux fragments d’APP dans le cerveau et les mécanismes de signalisation impliqués. Notre premier objectif est d’identifier le récepteur endogène de ces peptides. Notre deuxième but est de comprendre la relation entre Aη et la fonction neuronale en conditions physiologiques. Notre troisième but est de tester si Aη module la fonction cognitive. Ce projet capitalise sur la forte synergie déjà existante entre les deux équipes. Sa réalisation permettra d’obtenir les informations nécessaires à la compréhension du rôle de ces peptides dans le cerveau.