La démence frontotemporale est une maladie neurodégénérative caractérisée par des troubles du comportement et du langage. Les causes de cette pathologie sont en partie liées à des mutations génétiques, notamment du gène GRN et C9ORF72. Afin d’analyser en détail le rôle des mutations mais aussi de la présence de la protéine TDP-43 chez les patients, il est impératif de développer de nouveaux outils. L’équipe du Dr. Le Ber, spécialiste de la démence frontotemporale, propose la création de modèles cellulaires à base de matériel humain pour poursuivre les découvertes, notamment grâce à l’utilisation des organoïdes.
/ Isabelle Le Ber, lauréat de l’appel à projets 2022 – programme innovant
La démence frontotemporale (FTD) est une maladie apparentée à la maladie d’Alzheimer. Elle est caractérisée par des troubles du comportement et du langage qui sont associés dans 60 % des cas à une neurodégénérescence étendue des zones cérébrales contenant des agrégats de la protéine TDP-43. Dans les formes génétiques, un tiers des FTD-TDP est causé par des mutations de perte de fonction dans le gène GRN. Le gène GRN code pour une protéine appelée la progranuline. Un autre tiers des FTD-TDP est causé par des anomalies du gène C9ORF72.
Dans ce contexte, la modélisation de la pathologie FTD-TDP à l’aide de cellules dérivées de patients ayant des mutations des gènes GRN et C9ORF72 est d’une importance cruciale pour 1) l’identification des mécanismes de base du développement de la maladie, 2) la découverte de biomarqueurs associés et 3) l’analyse de l’efficacité de médicaments thérapeutiques. Il convient de préciser que les protéines progranuline et C9ORF72 sont de puissants régulateurs de l’inflammation. En effet, ils sont fortement exprimés par la microglie, les cellules immunitaires du cerveau. Ainsi, la présence de marqueurs neuro-inflammatoires est une caractéristique commune des patients atteints de FDT. Cela renforce donc la nécessité, dans les travaux de recherche à venir, de refléter la complexité de ces mécanismes afin de générer des modèles pertinents de maladie. Ce type d’approche permet également d’avoir un pouvoir translationnel élevé.
Par conséquent, le projet de recherche mené par le Dr. Le Ber et financé par la fondation Alzheimer est de développer des modèles de cultures cellulaires pour mimer la FTD-TDP. Cela est possible en ensemençant des cellules de type microglie directement dérivées du sang de patients présentant des mutations génétiques C9ORF72 et GRN sur des organoïdes corticaux. Ce modèle sera caractérisé à l’aide d’analyses génétiques et morphologiques alimentées par l’intelligence artificielle. L’objectif plus globale est d’établir de nouvelles méthodes d’évaluation pour les futures cibles thérapeutiques.